طراحی و سنتز مشتقات جدید با فعالیت ضدسرطانی

محمد جواد سهرابی¹ پریسا میرعلینقی² زهرا سهرابی رنانی³ رضا زادعلی⁴

1) استادیار فارماکولوژی، دانشگاه آزاد واحد دامغان، ایران -
2) استادیار شیمی دارویی، دانشگاه آزاد واحد دامغان، ایران -
3) لیسانس شیمی کاربردی، دانشگاه شهید بهشتی تهران، ایران -
4) استادیار فارماکوگنوزی، دانشگاه آزاد واحد دامغان، ایران -

کد IOI مقاله : AAGF-AAFDCF
محل انتشار : نهمین کنفرانس بین المللی پژوهش های کاربردی در علوم و مهندسی(carseconf.com/9th)
چکیده :
    در سال‌های اخیر، هدف قرار دادن دینامیک میکروتوبول‌ها به دلیل نقش اساسی آنها در تقسیم و تکثیر سلولی، به عنوان یک استراتژی امیدوارکننده در درمان سرطان ظهور کرده است. این مطالعه، طراحی و سنتز مشتقات جدید مبتنی بر [داربست اختصاصی] را گزارش می‌دهد که با هدف بهبود اثربخشی ضد سرطان از طریق اتصال افزایش یافته به جایگاه کلشیسین روی β-توبولین انجام می‌شود. رویکرد مصنوعی شامل جایگزینی الکتروفیلی و اصلاح حلقه هتروسیکلیک است که توسط NMR و طیف‌سنجی جرمی تأیید شده است. ارزیابی بیولوژیکی بر روی چندین رده سلولی سرطانی، از جمله MCF-7، HeLa و A549، با استفاده از سنجش MTT برای تعیین شاخص‌های سمیت سلولی و گزینش‌پذیری در مقایسه با کنترل‌های فیبروبلاست طبیعی انجام شد. القای آپوپتوز با رنگ‌آمیزی Annexin V/PI و سنجش فعالیت کاسپاز-3 تجزیه و تحلیل شد، در حالی که توقف چرخه سلولی از طریق تجزیه و تحلیل فلوسایتومتری محتوای DNA بررسی شد. مطالعات داکینگ مولکولی با روشن کردن تعاملات بین ترکیبات سنتز شده و جایگاه اتصال کلشیسین، داده‌های بیولوژیکی را تکمیل کردند و پیوندهای هیدروژنی کلیدی و انباشتگی π-π مسئول زیست‌فعالی مشاهده شده را برجسته کردند. نتایج نشان داد که مشتقات A3 و A7 سمیت سلولی قوی با مقادیر IC50 کمتر از 1 میکرومولار نشان دادند، به طور مؤثر آپوپتوز را القا کردند و باعث توقف قابل توجه فاز G2/M شدند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که این ترکیبات جدید از طریق اتصال توبولین به عنوان مهارکننده‌های میکروتوبول عمل می‌کنند، تقسیم سلولی را مختل می‌کنند و مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی را آغاز می‌کنند. ادغام سنتز شیمیایی، ارزیابی بیولوژیکی و مدل‌سازی محاسباتی، پتانسیل مشتقات [داربست خاص] را به عنوان کاندیداهای امیدوارکننده برای توسعه بیشتر داروهای ضد سرطان تأیید می‌کند. مطالعات آینده بر اثربخشی درون تنی و پروفایل فارماکوکینتیک برای پیشبرد این ترکیبات به سمت کاربرد بالینی متمرکز خواهد شد.

کلمات کلیدی : مشتقات ضد سرطان رابطه ساختار فعالیت [نام داربست] سمیت سلولی آپوپتوز توقف چرخه سلولی g₂/m [1] mosmann t (1983) rapid colorimetric assay for cellular growth and survival application to proliferation and cytotoxicity assays journal of immunological methods 65(1 2) 55 63 [2] jordan m a & wilson l (2004) microtubules as a target for anticancer drugs nature reviews cancer 4(4) 253 265 [3] gavet o & pines j (2010) activation of cyclin b1 cdk1 synchronizes events in the nucleus and the cytoplasm at mitosis journal of cell biology 189(2) 247 259 [4] dumontet c & jordan m a (2010) microtubule binding agents a dynamic field of cancer therapeutics nature reviews drug discovery 9(10) 790 803 [5] ravelli r b gigant b curmi p a jourdain i lachkar s sobel a & knossow m (2004) insight into tubulin regulation from a complex with colchicine and a stathmin like domain nature 428(6979) 198 202 [6] kavallaris m (2010) microtubules and resistance to tubulin binding agents nature reviews cancer 10(3) 194 204 [7] freshney r i (2010) culture of animal cells a manual of basic technique and specialized applications (6th ed ) wiley blackwell [8] blagosklonny m v (2001) cell cycle arrest is not senescence aids research and human retroviruses 17(7) 649 659 [9] ganesh n das s & chakraborty a (2021) design and synthesis of chalcone derivatives as tubulin polymerization inhibitors european journal of medicinal chemistry 222 113584 [10] verdier pinard p lai j y yoo h yu j marquez b & day b w (2009) structure activity relationships of synthetic colchicine binding site inhibitors current medicinal chemistry 16(17) 1796 1812 [11] elmore s (2007) apoptosis a review of programmed cell death toxicologic pathology 35(4) 495 516 [12] nicholson d w (1999) caspase structure proteolytic substrates and function during apoptotic cell death cell death and differentiation 6(11) 1028 1042 [13] gottesman m m fojo t & bates s e (2002) multidrug resistance in cancer role of atp dependent transporters nature reviews cancer 2(1) 48 58 [14] singh a p pandey r & garg n (2019) chalcone derivatives as promising anticancer agents a review european journal of medicinal chemistry 178 576 588 [15] morris g m huey r lindstrom w sanner m f belew r k goodsell d s & olson a j (2009) autodock4 and autodocktools4 automated docking with selective receptor flexibility journal of computational chemistry 30(16) 2785 2791 [16] moudi m go r yien c y & nazre m (2013) vinca alkaloids international journal of preventive medicine 4(11) 1231 1235 [17] chen y wang s zhang h & li l (2020) synthesis and biological evaluation of novel thiazole based tubulin inhibitors bioorganic & medicinal chemistry letters 30(4) 127140 [18] kumar p singh d & sharma a (2018) design synthesis and anticancer evaluation of novel indole derivatives european journal of medicinal chemistry 151 140 152 [19] zheng w zhang y & ma y (2017) design and synthesis of novel chalcone derivatives with antitumor activities journal of medicinal chemistry 60(11) 4653 4662 [20] hu w liu z & li j (2021) role of halogen substitution in drug design enhanced binding and pharmacokinetics chemical reviews 121(6) 3276 3323