بررسی ساختار و عملکرد میکرو RNA ها و مهار آنها در درمان سرطان

امیر حسين اشراقی سامانی¹

1) دانشجوي کارشناسي رشته: زيست شناسي سلولي مولکولي گرايش ((بيوشيمي))،دانشگاه آزاد اسلامي اصفهان واحد نجف آباد

محل انتشار : دومین کنفرانس بین المللی پژوهش در علوم و تکنولوژی(2rstconf.com)
چکیده :
زمینه و هدف : میکروRNA ها ریبونوکلئیک اسید غیر کد کننده اي هستند که از نظر تکاملی محافظت شده هستند و داراي طولی بین 18–25 نوکلئوتید هستند می توان گفت تقریبا حدود 22 نوکلئوتید طول دارند و در سال 1993 توسط دو دانشمند به نام هايR Honda feinbaumوRosa lindleeدر حالی که روی ژن LIN-14 در موجودc-elegans کار می کردند کشف شد. وظیفه اصلی میکروRNA ها در تنظیم پس از رونویسی است،که برهم کنش با MRNA و خاموش کردن ژن هدف این کار را میکنند به عبارت دیگر می توان گفت این ترکیبات عبارتند از یک سري عناصر تنظیمی پس از رو نویسی که کار اصلی آنها در تنظیم ژن ها است و در محدوده وسیعی از یوکاریوت ها یافت می شوند . میکروRNA ها مکمل قسمتی از یک یا چندین RNA پیغام بر هستند ، این ساختارهاي مولکولی در فرایندهاي فیزیولوژیک و پاتولوژیک سلولی شرکت نموده و بسیاري از آنها می توانند به عنوان انکوژن یا مهار کننده توموري عمل کنند لذا بروز موتاسیون در این قالب هاي روخوانی باز می تواند منجر به سرطان شود از جمله پروسه هاي فیزولوژیکی متعددي که میکروRNA ها میتوانند تنظیم کنند عبارتند از : . apoptosis , differention , proliferation , development چندین آندونوکلئآز در بیوژنز میکروRNA ها دخیل هستند از جمله Diser (یک آندونوکلئآز RNA SE III است که ضرورت بسیاري براي تولید Mirna,Sirna است) Diser با کمک فاکتورهاي ،TRBP(TAR – binding protein hiv – 1 trans – activation response) PAST(protein activator of dsrna development protein kinase ) حلقه ي pre – mirna را از ساقه حذف می کند.میکروrna ها ویزگی هاي بارز سلول هاي سرطانی را تحت تاثیر قرار می دهند در نتیجه شناسایی میکروRNA ها و ملکول هاي هدف آنها افق روشنی را براي شناخت مسیرهایی که منجر به سرطان می شود فراهم کرده است ، لذا هدف از پژوهش حاضر بررسی این ساختارهاي ملکولی و معرفی آن ها به عنوان نشانگرهاي زیستی بالقوه در تشخیص ، پیش بینی و درمان سرطان بوده است. مواد و روش کار: پژوهش حاظر یک مطالعه توصیفی- تحقیقی است که به معرفی انواع میکروRNAها،نحوه ي بیوژنز و تکامل آن ها،عملکردشان در سلول و به بررسی نقش آن ها به عنوان ابزاري براي شناسایی،تشخیص،و درمان سرطان می پردازد به همین منظور در پژوهش حاظر براي بهتر معرفی کردن این ساختارهاي مولکولی و نقش حیاتی آن ها در درمان سرطان از مراجع و مقالات متعدد استفاده شده است. یافته ها: اهمیت این مولکول ها به عنوان یک تنظیم کننده ي زیستی تا سال 2001که نمونه گیري به نام 7-LETشناسایی شد هنوز مشخص نشده بود.در سال2001 فقط 5 مقاله در مورد میکروRNAها نوشته شده بود در حالی که تا سال 2008حدود 3500 مقاله در پایگاه داده هايPUBMEDمنتشر شد که 1500 مقاله فقط مربوط به سال 2008 بود.توجه بیش از پیش به ساختار و عملکرد میکروRNAها به علت تاثیر آن ها در فرآیند هاي متنوع تکوینی و فیزیولوژیکی مانند:آپوپتوز،ترشح انسولین،خون سازي((یک قسمت کوچک از RNA موسم به 9304-MIRNA سلول هاي بنیادي را به سمت تمایز یافتن به گلبول هاي قرمز خون هدایت میکند))،تمایز بافتی،و درگیري آنها در دفاع ایمنی و بیماري هاي ویروسی است.ژنوم انسانی بیش از 1000نوع میکروRNA را کد میکند که ممکن است 60درصد ژنوم حیوانی را تشکیل دهند و بوفور در انواع سلول هاي انسانی دیده میشوند.میکروRNAها اختلافات زیادي میان گیاهان و چند سلولی ها نشان میدهند.40درصد از میکروRNAها از روي اینترون و اگزون ها ساخته میشوند.ایجاد حلقه در ساختار آن ها بسیار ضروري است و در عملکرد آن ها نقش اساسی دارد،2 راه براي ساخت آن ها وجود دارد ابتدا در هسته که در هسته نیز دو مسیر براي ایجاد آن ها وجود دارد و پس از آن در سیتوپلاسم تا میکروRNA نهایی ساخته شود. شناسایی میکروRNAها و مولکول هاي هدف آن ها افق روشنی را براي شناخت مسیرهایی که منجر به سرطان می شوند فراهم کرده است.میکروRNAها میتوانند به عنوان انکوژن یا مهار کننده ي توموري از طریق مهار بیان ژن هاي هدف وابسته به سرطان عمل کنند؛مکانیسم عمده تغییراتmiRNAدر سلول هاي سرطانی،بیان نابجاي ژن میباشد که توسط سطوح غیر طبیعی میکروRNAهاي بالغ تشخیص داده میشود.دیگر مکانیسم هاي مؤثر در این امر،SNP،جهش هاي رخ داده در توالی pri-miRNA تغییر تعداد نسخه توالی هاي کد کننده ي میکروRNAها و رونویسی غیر طبیعی میباشد.از این رو می توان از این ترکیبات به عنوان زیست نشانگرهاي زیستی بالقوه در تشخیص،پیش بینی،و درمان سرطان استفاده کرد.سرم انسان و مایعات بدن منبع غنی از زیست نشانگر ها می باشد،خاصیت زیست نشانگرها این است که میتوان از آن ها در تشخیص هاي بالینی بهره مند شد.سرم و مایعات بدن داراي مقدار کافی میکروRNAهاي پایدار هستند،بنابراین پروفایل میکروRNAها در گردش در بسیاري از مطالعات لحاظ شده و آن ها جشم اندازي امید وار کننده به عنوان زیست نشانگر هاي غیر تهاجمی بشمار می آیند.نقش میکروRNAها در سرطان بدین صورت است که کمک می کند سلول ها مقدار کافی انواع پروتوئین هایی را که تولید میکنند کنترل نمایند لازم بذکراست که میزان غیرعادی یک میکروRNAخاص نشا نه بسیاری از سرطانها است.بطورمثال درسرطان سینه،بیان افزایش یافته:…,٢١٠-MIR-٢١,MIR-٢٢,MIR-٢٣,MIR- و بیان کاهش یافته:…,١٤٥-MIR-٢٠٥,MIR-١٤٣,MIR،در سرطان تخمدان،بیان افزایش یافته: -MIR-141a/b/c١٨a,MIR,MIR-٢٠٠,…و بیان کاهش یافته:…,١٤٥-MIR-١٩٩a,MIR-١٤ ,MIRتکنولوژی OMICشناسایی و درمان سرطان را به میزان زیادی تسهیل کرده است،ریزآرایه های میکروRNA میتوانند بیان چنصد ژن را در یک نمونه بافتی ازطریق هیبریداسیون میکروRNAها با توالی های هدف نشاندارشده شناسایی کرد.بیان میکروRNAها باویژهگی های بالینی وزیستی تومور ازقبیل نوع بافت،تمایز،تحاجم،وپاسخ به درمان مرتبط است.استفاده از میکروRNAها به عنوان نشانگرهای تشخیصی ازطریق بررسی سرم یا پلاسمای انسان امکانپذیر است،ازاینرو میتوان میکروRNAهای سرطانی وسلولهای توموری موجود درسرم یا پلاسما را بدون هیچ گونه روش تهاجمی پیش بینی کرد.بطورکلی ازطریق میکروRNAهای انکوژنی و یا برش آن ها توسط میکروRNAهای مصنوعی جفت شونده باMRNA،القای میکروRNAهای مهارکننده تومور وکم کردن بیان میکرو RNAتوسط عوامل اپی ژنتیکی مثلا متیلاسیون پروموتوری می توان مانع از پیش روی سرطان شد،از الیگونوکلیوتید های آنتی سنس که با میکروRNAها جفت میشوند می توان به منظور کاهش بیان میکروRNAها استفاده کرد. Antagomirمثالی از این نوع می باشد که به طورمصنوعی ساخته میشود.microRNAS ویژه گی های بارزسلولهای سرطانی راتحت تاثیر قرار میدهند.هرنوع میکروRNA خاص در کاهش وافزایش سرطانی خاص شرکت دارد بطور مثال:٣-٩-MIRدر کاهش سرطان سینه،MIR-15a١٦,MIR-در کاهش سرطان سلول غیرکوچک ریه،٢٥-MIRدر افزایش سرطان معده،-٥١٢-MIRدر کاهش سرطان معده.وهر میکروRNA دارای مولکول هدف خاص خود می باشد مثلا:٣-٩-MIR که درکاهش سرطان سینه نقش داشت مولکول هدف آن ٥٣P است.١٦MIR-١٥,MIR- که درکاهش سرطان سلول غیرکوچک ریه نقش دارند مولکولهای هدف آنها عبارتنداز:١cyclinD١,cyclinD٢,cyclinE.میکروRNAها عملکردگسترده ای در بدن دارند و فقط مختص به سرطان نیستند بلکه در بیماریهای قلبی،عصبی و ...دخالت دارند.مثلا:اینمولکول ها میتوانند با تاثیر بر قلب سبب کاردیومیوپاتی شوند.همچنین میتوانند مراحل مختلف سیناپس را تحت تاثیر قرار دهند،-132MIR-١٣٤,MIR١٢٤,MIR سبب دندریوژنز و١٣٤- MIR١٣٨,MIRروی سیناپس اثر گذار هستند.درسیستم عصبی اسکیزوفرنی از جمله نمونه های بیماریزایی آنها است. نتیجه گیري: برای آگاه شدن مکانیسم های تنظیمی تکامل میکروRNAهاو نقش آنها در سرطان و به منظوراستفاده بهینه ازمیکروRNAها،افزایش کار آمدی آنها و به حداقل رساندن اثرات نامطلوب ناشی از اتصال الیگونوکلئوتید هاي آنتی سنس به میکروRNAهاي غیر هدف به انجام تحقیقات گسترده اي در زمینه ي میکروRNAها مورد نیاز است،از آنجائی که میکروRNAها میتوانند تعداد زیادي از ژن ها را تظیم نمایند،میتوان از آن ها به عنوان هدف هاي جدید درمان در بیماري هایی که مکانیسم پیچیده اي دارند مانند:دیابت استفاده کرد.شناسایی میکروRNAهاي توموري که طی پیشرفت تدریجی بیماري در جریان خون منتشر میشوند،روش کلیدي در تشخیص به موقع سرطان محسوب می شود.در نتیجه میکروRNAها در درمان سرطان نیز مورد استفاده قرار میگیرند،و با ایجاد تغییرات مؤثر در این مولکول ها می توان بر مولکول هاي هدف آنها تاثیر گذاشت.البته موانع و مشکلاتی در این رابطه وجود دارد.از جمله اینکه:1-یک میکروRNAمی تواند بیان تعدادي زیاد ژن هدف را کنترل کند،لذا تغییر در آن می تواند باعث هدف قرار دادن ژن هایی به غیر از ژن هاي هدف اصلی شود.٢-از سویي دیگر،یک ژن منفرد ممکن است توسط چندین میکروRNA کنترل شود،در آن صورت تغییر در بیان تنها یک میکروRNA براي تحت تاثیر قرار دادن آن ژن مورد نظر به منظور درمان کافي نخواهد بود.٣-علاوه بر این انتقال اولیگو نوکلئوتید هاي آنتي سنس جهت کاهش بیان میکروRNA مؤثر در ایجاد سرطان،ممکن است با تاثیر بر میکروRNAهاي غیر هدف،اثرات نا مطلوبي را در روند بیماري ایجاد کند.
کلمات کلیدی : سرطان* *microRNA* *بیان ژن.